滤泡辅助性T细胞（Tfh）

简介: 滤泡辅助性T细胞（ Follicular  helper  T  cell， Tfh ）是由 Schaerli 和 Breifeld 在2000年发现的，且在2008年 King 等人确定了 Tfh 细胞是一种独立的 CD4⁺  T 效应细胞亚群。Tfh细胞直接来源于初始T细胞（ Naïve  T  cells ），定位于淋巴滤泡，主要功能是辅助B细胞增殖和产生抗体，参与体液免疫。它对免疫系统的建立以及功能的完善非常重要，特别是针对感染疾病的体液免疫起决定性调节作用，同时在自身免疫和肿瘤发生等相关疾病中也扮演重要角色。其特殊之处在于，它没有溶解细胞或吞噬细胞的作用，但却可以激活并指导其他免疫细胞。

主要标记物：Tfh 细胞属于 CD4⁺  T 细胞亚群，其表型特征为 CXCR5⁺CD40L^hiICOS^hi ，并且还表达细胞因子 IL-21 和转录因子 Bcl-6 。 IL-21 和 Bcl-6 （ B-cell  lymphoma  6 ）对于 Tfh 细胞的发生和发育至关重要。其中 IL-21 诱导 Tfh 的分化并促进其表面 CXCR5 的表达； Bcl-6 对于 Tfh 转移到淋巴滤泡和 B 细胞发生中心（ Germinal  center ）的形成必不可少。

图1  Tfh 细胞主要标记结构示意图

功能特征：

1.各类因子对 Tfh 细胞分化的影响

ICOS: Tfh 细胞上的 ICOS 与 B 细胞上的 ICOS-Ligand 作用，传递协同刺激信号，对 Tfh 细胞的产生及存活、 IL-21 的表达、发生中心的形成及特异性抗体的产生都至关重要。 

IL-6: IL-6 因子具有促炎症和抗炎症双重角色。作为抗炎症因子，其具有抑制 TNF-a 和 IL-1 的功能，同时激活 IL-1Ra 和 IL-10 ，且 IL-6 对 Tfh 细胞的产生是必需的。研究显示，如单独缺失 IL-6 ，虽不影响发生中心的形成，但不能实现 Tfh 细胞的分化。 

IL-21: IL-21 的结构与 IL-2、 IL-15 相似，由活化的 T 细胞表达，且可以诱导 T 细胞和 B 细胞增殖。在没有 TGF-beta 的情况下， IL-21 开启 Tfh 细胞的分化。 

CXCR5: CXCR5 又称 CD185 ，是 CXCL13 的受体。 CXCR5 只在 Tfh 细胞上持续表达， Tfh 细胞 通过 CXCR5 在 CXCL13 的趋化作用下募集至淋巴滤泡发生中心（ Germinal  center ）。

图2  各类因子与 Tfh 细胞分化的关系示意图

2.Tfh 细胞与各类疾病

Tfh 细胞的主要作用是增加高亲和力 B 细胞和长寿浆细胞的形成，并帮助他们转移到发生中心（GC）。在接受抗原刺激后，初始 B 细胞首次移动到 T 细胞区，且在来自 Tfh 细胞和抗原呈递细胞的共刺激作用下开始活化并形成发生中心。当发生中心的 B 细胞开始分化为浆细胞或记忆 B 细胞时， Bcl-6 会阻止 B 细胞的增殖，因为 Bcl-6 可以抑制 B 细胞活化基因的表达，如 CD69、 STAT1 和 CD80 等，同时也会通过调节 Prdm1 来抑制发生中心的 B 细胞向浆细胞分化。 Tfh 细胞通过 CD40 的作用致使 Bcl-6 转录沉默，从而促使发生中心 B 细胞存活和增殖。且在这一过程中，CD40L、PD-1、BAFF、IL-4 和 IL-21 等信号分子的参与也是必不可缺的。

图3  Tfh 细胞主要功能示意图

因此，基于 Tfh 细胞的功能特性，其与多种疾病密切相关。 Tfh 细胞及相关分子的缺陷会导致正常的 B 细胞反应不能完成，产生体液免疫缺陷。相反， Tfh 功能亢进也会导致病态的自身免疫反应，介导自身免疫病的发生。目前对 Tfh 的研究也主要集中在其与自身免疫疾病和 HIV 的关系上面。

图4  Tfh 细胞与疾病的关系

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