细胞因子是先天免疫的重要效应分子,可启动和调节细胞和体液免疫反应。细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 于 1960 年代后期被发现为活化 T 细胞的产物,最近被发现在先天免疫系统中执行重要功能。
MIF在广泛的细胞和组织上表达,包括单核细胞和巨噬细胞,在接触微生物及其产物和促炎介质后迅速释放并诱导促炎反应。作为一种促炎介质,MIF 已被证明与严重脓毒症和感染性休克、急性呼吸窘迫综合征以及其他几种炎症和自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎、肾小球肾炎和炎症性肠病)的发病机制有关。鉴于其在先天性和获得性免疫调节剂的关键作用,MIF可能为急性和慢性炎症性疾病的管理提供新的治疗机会。
MIF 的表达
起初,T 细胞被认为是免疫系统中 MIF 的主要细胞来源。然而,后来的文献证明了单核细胞、巨噬细胞、血液中的树突状细胞、B 细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞均表达MIF。值得注意的是,MIF 也由与宿主自然环境直接接触的细胞和组织表达,例如肺、皮肤上皮层以及胃肠道和泌尿生殖道。其另一个显着特征是在内分泌系统的几个组织中高水平表达,尤其是参与应激反应的器官(下丘脑、垂体和肾上腺)。
MIF 的作用方式
据报道,MIF结合CD74的细胞外结构域——一种位于细胞表面的MHCⅡ类相关的不变性链。下游的ERK1/ERK2的激活、细胞增殖和前列腺素E2(PGE2)的产生需要CD74参与。CD74是MIF受体还是与MIF向其尚未确定的受体呈递有关的对接分子,尚不明确。CD74的细胞内结构域似乎不包含可能与信号转导分子相互作用的基序,这一发现也支持了后一种可能性。
MIF与先天性免疫
当用 LPS 刺激时,巨噬细胞释放 MIF。免疫细胞的其他促炎效应分子,如 TNF 和 IFN-γ,也是巨噬细胞产生 MIF 的强诱导剂。MIF 在组织或体循环中释放后,作为一种经典的促炎细胞因子,通过激活巨噬细胞和 T 细胞来促进先天性和适应性免疫反应。
尽管需要 MIF 来对抗感染,但在急性感染期间,高水平的 MIF 产生是有害的。单独注射 MIF 不会引起休克,但当与 LPS 或大肠杆菌共同注射到小鼠中时,高剂量的重组 MIF 加剧了致命的内毒素血症和大肠杆菌败血症。
MIF也与革兰氏阳性脓毒症的发病机制有关。少量葡萄球菌中毒性休克综合征毒素 1 (TSST1) 或链球菌热原外毒素 A(SPEA)诱导巨噬细胞产生 MIF,从而导致致命的促炎反应。通过中和 MIF 特异性抗体可以预防死亡率。
除细菌性败血症外,MIF 还与寄生虫(疟疾、囊虫病和利什曼病)和病毒(巨细胞病毒和流感病毒)感染的发病机制有关。越来越多的文献证明MIF可充当糖皮质激素活性的生理拮抗剂,并且 MIF和糖皮质激素共同调节先天性和获得性免疫反应。
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