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带你走进:循环肿瘤细胞CTC的世界

作者:admin信息来源:达科为日期:2019年09月16日打印字体:  
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 什么是CTC?

循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell, CTC)是存在于外周血中各类肿瘤细胞的总称,因自发或诊疗操作从原发肿瘤或转移灶脱落进入血液循环系统中的肿瘤细胞。CTC能通过血液循环扩散到不同的器官,其中只有一小部分会发展为转移灶,CTC的形成被认为是肿瘤发生转移的必要前提。

1869年澳大利亚病理学家Thomas Ashworth首次在一名转移性癌症患者的血液中观察到CTC,他认为这种在血液中发现的与癌症细胞相同的细胞,可能有助于揭示同一个人体内的多种肿瘤的起源模式。现代癌症研究已经证明,CTC来自原发肿瘤的克隆,验证了Ashworth的观点,同时也为肿瘤学研究提供了新的方向。

   https://slas.org/eln/liquid-biopsy-new-technology-uses-a-microfluidic-vortex-to-isolatecirculating-tumor-cells-ctcs-from-blood-samples/ 
CTC的分类
  • 典型CTC,是指已经被确认为癌症细胞的CTC,具有完整的活性细胞核、表达细胞角蛋白(上皮来源)、CD45阴性(非造血来源),并且通常是不规则形状或亚细胞形态的较大细胞;
  • 细胞角蛋白阴性(CK-) CTC,一般是肿瘤干细胞或正在经历上皮-间质转化(EMT)的循环肿瘤细胞。CK-CTC可能是最具抗性和最易发生转移的细胞,CK-CTC既不表达细胞角蛋白也不表达CD45,与癌细胞形态相似,并且表达与癌症相关的基因或蛋白;
  • 凋亡CTC,指正在经历细胞凋亡的典型循环肿瘤细胞,通过鉴定与细胞凋亡相关的核碎裂或胞质泡化,测量典型CTC与凋亡的CTC的比值,为靶向杀死癌细胞的治疗效果提供线索;
  • CTC,是指细胞角蛋白阳性、CD45阴性的循环肿瘤细胞,其大小和形状与白细胞相似。但小CTC具有肿瘤特异性生物标志物,可将其鉴定为CTC。小CTC已经被发现与疾病发展和分化成小细胞癌相关;
  • CTC集群(CTC cluster),即循环肿瘤微栓(CTM),是由若干个CTC聚集形成的,较循环肿瘤细胞具有更高的侵袭力,被认为是肿瘤转移最重要的危险先兆。 
CTC的临床应用
肿瘤患者血液中存在少量循环肿瘤细胞以及由坏死癌细胞释放的少量循环肿瘤 DNA。通过检测血液中的循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA(ctDNAcycle tumor DNA)对患者肿瘤进行诊断与监测的方法被称为液体活检。相比于传统的活检方法,液体活检的主要优势是创伤较少、操作简单、能重复取样,非常方便进行实时动态检测。
CTC作为目前液体活检的主要指标之一,在乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌等疾病中,已被证明其数量与患者的无进展生存期和总体存活率相关。在乳腺癌中,CTC检测是一种比影像技术更好的预测治疗效果的方法,与局部采集的肿瘤样本相比,CTC能更好地反映肿瘤进展。CTC检测应用于临床主要集中在早期筛查、辅助肿瘤分期、动态监测、预后评估、复发和转移预警等方面。
CTC的富集与检测
一般来说,外周血中CTC的数量极少,1ml血液中约有4×109红细胞、2×108血小板、6×106白细胞,而CTC只有1-10个,因此CTC的检测面临巨大的技术挑战。
常用的CTC富集方法包括非特异性富集法和特异性富集法。非特异性富集法主要是依据形态学原理,包括:密度梯度离心法、过滤法、细胞电学特征法等,这种非特异性的方法往往具有一定的局限性,如:富集效率低、灵敏度和特异性较低、易受细胞形态影响等。特异性富集法多数是依据抗原抗体原理,包括:免疫磁珠富集法、芯片法、纳米粒富集法等,其中免疫磁珠法又分为阴性富集(负选)和阳性富集(正选),常见的阴性富集法是利用耦连CD45抗体的磁珠吸附白细胞,在磁场作用下去除白细胞,富集CTC阳性富集是通过耦连EpCAM抗体的免疫磁珠捕获EpCAM阳性的CTC,适用于EpCAM或CK阳性的CTC。
基于此原理,BioMab(百优生医)公司利用其高亲和力的EpCAM抗体(EpAb3-5)研发了CTC正选试剂盒(CTC Enrichment kit, Cat#PN019-02)
部分实验数据

使用耦连EpCAM抗体的磁珠从含有结肠癌细胞系(HCT116)细胞的全血样品中富集CTC,并用CD326 (EpCAM)- FITC对细胞进行荧光染色,流式细胞术分析
同时BioMab公司也推出了一款CTC检测试剂盒(CTC Staining kit, Cat#PN019-S01),通过免疫荧光法检测富集到的CTCDAPI+ CK+ CD45-的细胞即为CTC


BioMab公司的技术来源于中国台湾中央研究院,并已从中央研究院取得全世界独家专属授权。CellSearch的发明人Leon Terstappen教授,在两篇论文中引用,证明了BioMab公司anti-EpCAM抗体的高亲和力。目前公司的CTC正选平台已在台湾的领先教学医院使用,并进行临床研究。

循环肿瘤细胞(CTC)的介绍今天就到这里啦,大家有什么想法或疑问欢迎和小达君交流!
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参考资料:
  • Racila E, Euhus D, Weiss A J, et al. Detection and characterization ofcarcinoma cells in the blood[J]. Proceedings of the National Academy ofSciences, 1998, 95(8): 4589-4594.

  • Aceto N, Bardia A, Miyamoto D T, et al. Circulating tumor cell clusters areoligoclonal precursors of breast cancer metastasis[J]. Cell, 2014, 158(5):1110-1122.

  • Marrinucci D, Bethel K, Kolatkar A, et al. Fluid biopsy in patients withmetastatic prostate, pancreatic and breast cancers[J]. Physical biology, 2012,9(1): 016003.

  • https://en.wikipedia.org/wiki/Circulating_tumor_cell

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